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修饰性PEG领域优选供应商
PEG修饰剂在生物医药领域的修饰作用 摘要：聚乙二醇修饰即PEG化，是将活化的PEG通过化学方法以共价键偶联到蛋白质或多肽分子上。自Davis1977年首次用PEG 修饰牛血清白蛋白以来，PEG修饰技术广泛应用于多种蛋白质和多肽的化学修饰，多个PEG修饰药物上市或在临床研究中。 PEG修饰具有半衰期延长、免疫原性降低或消失、毒副作用减少以及物理、化学和生物稳定性增强等。 上海芃圣生物专业供应修饰性PEG，品种全、质量好、现货多。免费咨询热线：400-801-9278 1 PEG化学结构及性质 1.1 PEG化学结构 结构式CH2(OH)-(CH2CH2O)n-CH2OH 1.2 PEG性质 聚乙二醇系列产品通常情况下溶于水和多种有机溶剂，不溶于脂肪烃、苯、乙二醇等，不会水解变质，有广泛的溶解范围和优良的相容性、很好的稳定性、润滑性、成膜性、增塑性、分散性等。系低毒物质，且无刺激性，属非离子型聚合物。 2 聚乙二醇修饰剂 根据化学修饰剂与蛋白质之间反应性质的不同，修饰反应主要分为酰化反应、烷基化反应、氧化还原反应、芳香环取代反应等类型，对蛋白质进行氨基、巯基和羧基等侧链基团进行化学修饰。根据被修饰化合物包括蛋白质、多肽、单克隆抗体分子片段、以及小分子化合物等的不同分子量大小、分子结构以及其理化特性，公司采取不同的聚乙二醇化技术方法对这些化合物进行修饰。 2.1 随机修饰 随机修饰蛋白质多以赖氨酸的ε-NH2或α-NH2为修饰目标，由于赖氨酸在蛋白质内通常数量较多，这种修饰引起蛋白质中多个赖氨酸被修饰，得到的产 物是聚乙二醇化修饰异构体的混合物，目前FDA批准的已经上市的聚乙二醇化新药多数为随机修饰的产物。 2.2 定点修饰 聚乙二醇化定点修饰，是在随机修饰的基础上发展起来的第二代聚乙二醇修饰技术，通过对修饰方式、PEG修饰剂和反应pH等的优化选择，实现定点修饰，这种修饰所得的产物为均一产物，异构体少，活性保留较好，免疫原性大大降低。 2.2.1 N端氨基定点修饰 由于蛋白质、多肽中存在多个α-NH2 和ε-NH2基团，氨基的随机修饰可能导致药物活性的明显下降，这给蛋白质、多肽的修饰带来了障碍。目前我们采取对N端氨基定点修饰，特别是对于远离活性中心的N端定点修饰可以有效地保持药物的原有生物活性。 2.2.2 巯基定点修饰 结合基因工程技术或Mutagenesis等方法，将巯基或一些特异性基团引入到蛋白、多肽预设位点（如不影响活性的糖基化位点、抗原决定簇等）后，再进行对该基团的修饰，这样就可得到活性保留较高和免疫原性降低的定点修饰产物。 2.2.3 羧基定点修饰 采用带酰肼活化基团的聚乙二醇衍生物对蛋白质、多肽进行羧基基团进行修饰， 同样可以获得定点的修饰产物。 2.2.4 酶催化修饰 采用酶催化手段诱导聚乙二醇分子与蛋白质、多肽等分子上特定的位点进行定向修饰。此方法具有一下特点：1)不需要对原蛋白质、多肽进行结构改造，保持原化合物的理化特性不受改变；2)定点修饰；3)工艺简单，容易大规模化生产和质量控制。 上海芃圣生物专业供应修饰性PEG，品种全、质量好、现货多。免费咨询热线：400-801-9278 3 PEG修饰对蛋白质的影响 3.1 增加溶解度和稳定性 药用PEG易溶于水和大多数极性溶剂，不溶于脂肪烃类、苯和矿物油等非极性溶剂。随相对分子质量升高，起在急性溶剂中的溶解度逐渐下降。由于 PEG共价连接蛋白质等高分子后，其天然构象产生一定的刚性，不易伸展失活，减少了分子内部基团的热震动，从而增加了热稳定性。 3.2 减少免疫原性和抗原性，降低毒副作用 消除或降低蛋白质等高分子的抗原性效果明显。L-天门冬酰胺酶用PEG修饰后可消除抗原性。 3.3 延长血浆半衰期和增加体内系统暴露 许多蛋白质等高分子经PEG 修饰后，抗蛋白水解酶、抗抑制剂等失活因子的能力和热稳定性提高，其体内半衰期比天然蛋白质等高分子长，对提高蛋白质等高分子的药用疗效极具意义。L-天门冬酰胺酶经PEG修饰后，体内半衰期可延长13倍。一些蛋白质等高分子经PEG修饰后可改变组织的分布能力，能在血液中被靶器官选择性吸收。 3.4 增加体内生物活性和疗效 一些PEG修饰后的蛋白质等高分子抗蛋白水解酶水解、抗抑制剂、抗酸碱和有机溶剂等变性失活能力提高。原因是PEG所产生的空间屏蔽阻挡了失活因子的进攻。此外，蛋白质等高分子中对蛋白水解酶等失活因子敏感基团被修饰，使其能力提高。过氧化氢酶经PEG修饰后，抗胰蛋白酶和胰凝乳蛋白酶水解能力明显提高。 3.5 减少给药次数，降低病人痛苦 PEG可使大多数蛋白质等高分子毒性减少，且本身无毒性(相对分子质量>1000)，相对分子质量为4000的PEG可按每千克体重16g的剂量，以10%的溶液安全地注射入鼠、兔、猴等动物体内，不伤害蛋白质和细胞。 上海芃圣生物专业供应修饰性PEG，品种全、质量好、现货多。免费咨询热线：400-801-9278 4 PEG修饰的应用 学药物或蛋白质药物等在产生作用的同时，一般都存在自身无法克服的问题；如较短的作用周期，较大的抗免疫原性及毒副作用。聚乙二醇化技术是一种将聚乙二醇活化后链接到药物分子或药物表面的技术。聚乙二醇可以增加药物的水溶性，降低毒副作用，减少免疫原性，提高药物在体内的稳定性，同时延长药物循环半衰期。 4.1 尿激酶(UK) 尿激酶主要是相对分子质量为31300和54700的高分子物质。尿激酶是一种碱性蛋白酶，由肾脏产生，主要存在于人及哺乳动物的尿中，人尿平均含量5~6 U/ml。尿激酶也具有酯酶活力，目前已广泛应用于治疗各种心血栓和血栓梗塞疾病。 4.2 PEG的活化及对壳聚糖的修饰作用 用聚乙二醇 (ＰＥＧ)修饰壳聚糖可望使二者的优良性质得到有利结合。提高壳聚糖作为生物医学工程材料的生物相容性,改进吸附性能等重要作用。ＰＥＧ末端羟基可以进行多种活化。 4.3 人红细胞生成素(EPO) 沈富兵等研究了PEG化重组人红细胞生成素(在动物体内的作用。经动物皮下注射后比较PEG化重组人红细胞生成素与普通人红细胞生成素在网织红细胞百分数、用药频度、肾性贫血纠正及对病模动物的保护作用。表明PEG化重组人红细胞生成素网织红细胞百分数升高持续时间可达7d以上，而普通人红细胞生成素组只能达到4d；在周剂量(0.08μg/只)相同的条件下，PEG化重组人红细胞生成素 每周给药1次，小鼠红细胞比容(HCT)增高15.3%，与普通人红细胞生成素每周给药3次的HCT 增高13.4%的效果相当，而与普通人红细胞生成素每周用药1次的HCT增高6.0%有明显差异。在病模大鼠的贫血治疗实验中，PEGEPO不仅每周1次给药能达到普通人红细胞生成素每周3次给药的效果，而且对患病大鼠的死亡保护作用也远优于普通人红细胞生成素。说明PEG化重组人红细胞生成素作用时间持久，用药次数少，纠正贫血效果明显，保护效果良好。 上海芃圣生物专业供应修饰性PEG，品种全、质量好、现货多。免费咨询热线：400-801-9278
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